Thuốc kháng sinh cũ nitroxoline được đề xuất như một phương pháp điều trị MPOX

Trong một nghiên cứu gần đây được đăng trên sinh họcRxiv* máy chủ, các nhà nghiên cứu ở Đức đã điều tra hiệu quả của thuốc kháng sinh nitroxoline đối với vi-rút mpox hiện đang lưu hành, trước đây được gọi là vi-rút bệnh đậu mùa (MPXV). Loại kháng sinh này đã được sử dụng ở châu Âu trong khoảng 50 năm và đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc chống nhiễm trùng màng sinh học.

Nghiên cứu: Tái sử dụng thuốc kháng sinh nitroxoline để điều trị bệnh mpox.  Tín dụng hình ảnh: Dotted Yeti / ShutterstockHọc: Tái sử dụng thuốc kháng sinh nitroxoline để điều trị mpox. Tín dụng hình ảnh: Dotted Yeti / Shutterstock

Lý lịch

Hiện tại, mpox clade IIB đang lan rộng trên toàn cầu thông qua sự lây truyền bền vững từ người sang người bên ngoài khu vực lưu hành của nó, Nam Phi. Do đó, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã tuyên bố đợt bùng phát mpox năm 2022 là một trường hợp khẩn cấp về sức khỏe cộng đồng vào tháng 7 năm 2022.

Khoảng 10% bệnh nhân mpox phải nhập viện để điều trị đau và bội nhiễm vi khuẩn. Đợt bùng phát mpox hiện nay có biểu hiện lâm sàng độc đáo và không có bằng chứng về loại thuốc nào có hiệu quả lâm sàng chống lại nó. Tuy nhiên, các bác sĩ lâm sàng đang sử dụng ba loại thuốc kháng vi-rút là brincidofovir, cidofovir và tecovirimat để điều trị. Thật không may, Brincidofovir và cidofovir tạo ra tác dụng phụ độc hại. Tương tự như vậy, tính sẵn có của tecovirimat bị hạn chế và bị ảnh hưởng bởi sự hình thành kháng thuốc. Thật vậy, có một nhu cầu cấp thiết về các loại thuốc bổ sung và hiệu quả hơn để điều trị bệnh mpox.

về nghiên cứu

Trong nghiên cứu hiện tại, các nhà nghiên cứu đã điều tra xem liệu nitroxoline, dẫn xuất 8-hydroxyquinoline, hiện được sử dụng làm thuốc điều trị đầu tiên cho bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu, có thể chống lại vi-rút mpox một cách hiệu quả hay không. Cụ thể, họ đã nghiên cứu tác động của nitroxoline đối với các chủng vi rút 12 mpox, đặc biệt là hoạt động sao chép của chúng, trong một mô hình khám phá da.

Các nhà nghiên cứu đã chọn loại thuốc kháng sinh này làm ứng cử viên tái sử dụng vì nó được biết là có tác dụng ức chế hai con đường truyền tín hiệu. [e.g., mechanistic Target of Rapamycin (mTOR)], có liên quan nghiêm trọng đến sự sao chép của orthopoxvirus. Hơn nữa, nó hiển thị một hồ sơ an toàn thuận lợi và hoạt động đặc biệt chống lại vi khuẩn và nấm gram âm.

Đầu tiên, nhóm nghiên cứu đã nuôi cấy nguyên bào sợi nguyên phát ở bao quy đầu ở người (HFF) và tế bào sừng nguyên phát ở bao quy đầu ở người (HFK) bị nhiễm 106 liều truyền nhiễm nuôi cấy mô trung bình (TCID50) mỗi ml MPXV1 mỗi giếng 500 µL. Tiếp theo, họ quan sát những mẫu cấy này được xử lý bằng nitroxoline trong 48 giờ. Cuối cùng, nhóm nghiên cứu đã sử dụng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) để phát hiện sự lây nhiễm vi-rút trong mô da. Hơn nữa, các nhà nghiên cứu đã kiểm tra tác động của chín chất tương tự nitroxoline đối với hoạt động chống vi-rút mpox trong HFF.

kết quả nghiên cứu

Nhuộm IHC cho thấy nitroxoline ức chế các chủng vi rút mpox phân lập ở cả hai nền văn hóa da, mặc dù theo kiểu phụ thuộc vào liều lượng. Theo đó, IC50nồng độ kháng sinh ức chế 50% sự lây nhiễm vi rút mpox, nằm trong khoảng từ 2,4 đến 4,6 µM trong HFF và 0,5 và 1,5 µM trong HFK, tương ứng.

Thật thú vị, các thí nghiệm về thời gian bổ sung cho thấy nitroxoline ức chế lây nhiễm vi-rút mpox tương tự khi được bổ sung hai giờ sau khi lây nhiễm và đồng thời với vi-rút mpox. Nó chỉ ra rằng nó đã can thiệp vào quá trình xâm nhập sau chu kỳ sao chép của vi rút mpox. Về cơ bản, nó chỉ làm giảm hiệu giá vi-rút khi được thêm vào sau quá trình hấp thụ vi-rút xảy ra trong khoảng thời gian hai giờ. Các thí nghiệm với mảnh ghép da người có độ dày phân chia cho thấy rằng 10µM xử lý nitroxoline đã làm giảm đáng kể số lượng tế bào bị nhiễm mpox.

Trong số tất cả chín chất tương tự nitroxoline, các hợp chất 1, 7 và 9 thể hiện hoạt tính kháng vi-rút không vượt trội so với nitroxoline. Ba ion halogen chứa chấp này và một nhóm hydroxy ở các vị trí 5, 8 và 9 tương ứng. Đáng chú ý, hợp chất 9, một clioquinol, cũng đang được nghiên cứu lâm sàng để điều trị nhiễm trùng da.

Hơn nữa, nitroxoline cho thấy hoạt động mạnh mẽ chống lại vi khuẩn lây truyền qua đường tình dục, chẳng hạn như Neisseria gonorrhoeaeEscherichia coli (E. coli), thường lây truyền cùng với vi rút mpox, có thể làm trầm trọng thêm đợt bùng phát mpox hiện tại. Nó cũng ức chế sự lây nhiễm của hai loại vi-rút herpes (HPV), vi-rút HPV loại 1 và vi-rút varicella-zoster, thường được phát hiện cùng với vi-rút mpox, nhưng ở nồng độ >10µM, cao hơn mức cần thiết để ngăn chặn sự lây nhiễm vi-rút mpox.

Hơn nữa, các nhà nghiên cứu đã thiết lập một chủng vi rút mpox kháng tecovirimat, MPXV1r TECO. Nó cũng nhạy cảm với nitroxoline ở nồng độ có thể đạt được về mặt trị liệu. Ngược lại, họ không thể phát triển chủng vi-rút mpox kháng nitroxoline bằng cách sử dụng phương pháp tương tự, do đó, chỉ ra rằng các loại thuốc nhắm trực tiếp vào protein vi-rút không liên quan đến việc giảm sự hình thành đề kháng.

kết luận

Nhìn chung, nitroxoline ức chế hiệu quả sự sao chép của 12 vi rút mpox phân lập từ đợt bùng phát mpox hiện tại, với ICthập niên 50 giữa 0,5 và 4,6µM nhưng cũng nằm trong phạm vi nồng độ điều trị trong huyết tương. Nitroxoline cũng thể hiện tác dụng kháng vi-rút cộng với tecovirimat và tác dụng hiệp đồng với brincidofovir. Đáng chú ý, cơ chế hoạt động kháng vi-rút và kháng khuẩn của nó khác nhau đáng kể. Ví dụ, nó phát huy tác dụng kháng khuẩn bằng cách chelate hóa các ion kim loại, chẳng hạn như Fe2+ và Mn2+.

Tóm lại, nitroxoline là một ứng cử viên tái sử dụng tốt để điều trị bệnh mpox và cũng có thể giúp kiểm soát và ngăn chặn các đợt bùng phát toàn cầu trong tương lai. Nghiên cứu sâu hơn có thể làm sáng tỏ các chất tương tự nitroxoline có hoạt tính chống vi-rút mpox cao hơn nitroxoline.

*Thông báo quan trọng

sinh họcRxiv xuất bản các báo cáo khoa học sơ bộ không được đánh giá ngang hàng và do đó, không nên được coi là kết luận, hướng dẫn thực hành lâm sàng/hành vi liên quan đến sức khỏe hoặc được coi là thông tin đã được thiết lập.

Tạp chí tham khảo:

Source link

Leave a Reply

Your email address will not be published.