Liệu pháp tế bào T CAR trong ung thư đại trực tràng

Trong một nghiên cứu gần đây được công bố trên Biên giới trong miễn dịch họccác nhà nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả của tế bào T thụ thể kháng nguyên khảm (CAR) trong liệu pháp miễn dịch ung thư đại trực tràng (CRC).

Nghiên cứu: Tế bào T CAR cho liệu pháp miễn dịch ung thư đại trực tràng: Sẵn sàng?  Tín dụng hình ảnh: Meletios Verras/Shutterstock
Nghiên cứu: Tế bào T CAR cho liệu pháp miễn dịch ung thư đại trực tràng: Sẵn sàng? Tín dụng hình ảnh: Meletios Verras/Shutterstock

Tiểu sử

Tế bào T CAR là một liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào mới chống lại bệnh ung thư được phát triển về mặt di truyền. Ứng dụng của tế bào T CAR đã thay đổi phương pháp điều trị ung thư huyết học. Trước khi liệu pháp này có thể được sửa đổi để điều trị các khối u rắn, chẳng hạn như ung thư đại trực tràng, cần phải nghiên cứu sâu rộng. Phương pháp điều trị bằng tế bào T CAR cho bệnh ung thư đại trực tràng đang ở giai đoạn sơ khai và có rất ít dữ liệu lâm sàng. Những hạn chế đáng kể của phương pháp điều trị tế bào T CAR đối với ung thư đại trực tràng bao gồm độc tính đáng kể, tái phát và môi trường vi mô khối u không thể xuyên thủng.

Đặc điểm sinh học của kỹ thuật tế bào T CAR

Trong nghiên cứu hiện tại, các nhà nghiên cứu đã đánh giá phương pháp điều trị bằng tế bào T CAR đối với ung thư đại trực tràng dựa trên kiến ​​thức hiện có, những trở ngại đã xác định và triển vọng trong tương lai.

Điều trị bằng tế bào T CAR là một liệu pháp miễn dịch cá nhân hóa dựa trên các tế bào T biểu hiện CAR tổng hợp tự thân hoặc dị loại đã được biến đổi gen. Phân tử CAR bao gồm các gốc liên kết ngoại bào, có thể là yếu tố cảm nhận kháng nguyên đặc hiệu khối u (TSA) hoặc biến đổi đoạn chuỗi đơn có nguồn gốc từ kháng thể. Ngoài ra còn có một mỏ neo xuyên màng kết hợp với các miền tín hiệu của phức hợp chuỗi zeta thụ thể tế bào T và các phân tử kích thích như CD28 và 4-1BB.

Kích hoạt tế bào T CAR phát sinh từ việc xác định trực tiếp và cụ thể các kháng nguyên khối u bởi miền ngoại bào, dẫn đến việc tiêu diệt các tế bào ung thư. Các tế bào T của bệnh nhân thường được tải nạp bằng các vec tơ gammaretrovirus hoặc lentivirus để biểu hiện CAR. Sau khi các tế bào T CAR được sản xuất ex vivo, bệnh nhân sẽ trải qua hóa trị liệu loại bỏ bạch huyết, nếu cần, với việc tiêm tế bào T CAR tiếp theo.

Tế bào T CAR đóng một vai trò đầy hứa hẹn trong điều trị CRC

Các phương pháp điều trị đầu tay bằng phẫu thuật và hóa trị liệu cho bệnh nhân mắc CRC từ lâu đã dẫn đến tiên lượng xấu. Sự phát triển của các loại thuốc hiệu quả và chọn lọc mục tiêu đã được thực hiện nhờ sự hiểu biết tốt hơn về các quá trình góp phần vào sự phát triển và tăng sinh khối u. Mặc dù các tế bào T CAR là những ứng cử viên xuất sắc chống lại các khối u ác tính về huyết học, nhưng hiệu quả của chúng đối với các khối u rắn, chẳng hạn như CRC, vẫn chưa được xác minh. Một số nhóm đã tập trung vào nghiên cứu tiền lâm sàng sinh học tế bào CAR để thiết lập các kỹ thuật điều trị an toàn và xác nhận hiệu quả của chúng trong CRC.

Phân tử kết dính tế bào biểu mô

Một trong những cuộc điều tra tiền lâm sàng đầu tiên đã nghiên cứu tác động gây chết người của các tế bào CAR T được định hướng bởi các phân tử kết dính tế bào biểu mô (EpCAM). Các tế bào biểu mô bình thường biểu hiện EpCAM, một glycoprotein xuyên màng, trên bề mặt của chúng. Sự biểu hiện quá mức của nó có liên quan đến sự tăng sinh, xâm lấn, di cư và di căn của tế bào. Di căn phúc mạc lan rộng và hình thành cổ trướng đã được quan sát thấy trong mô hình chuột bị suy giảm miễn dịch in vivo của bệnh ung thư di căn giai đoạn cuối ở người. Việc tiêm lặp đi lặp lại các tế bào T EpCAM-CAR đã ức chế sự tiến triển của bệnh phúc mạc ở những con chuột được ghép xenograft có khối u.

Kháng nguyên carcinoembryonic

Kháng nguyên carcinoembryonic (CEA) cũng là mục tiêu của các tế bào T CAR chống CRC đã được khám phá. CEA là một glycoprotein immunoglobulin được biểu hiện quá mức trong các bệnh ác tính khác nhau ở người, bao gồm ung thư ruột kết, phổi, dạ dày, tuyến tụy và buồng trứng. CEA là một trong những chỉ số tiên lượng và chẩn đoán khối u quan trọng nhất và được biểu hiện quá mức trong hơn 98% mẫu mô CRC. Do đó, các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu CEA có khả năng tạo ra các kỹ thuật trị liệu CRC mới. Các tế bào T CAR nhắm mục tiêu CEA đã thể hiện hoạt động chống ung thư nổi bật trong ống nghiệm cũng như trong cơ thể sốngđược tăng cường đáng kể bằng cách bổ sung các interleukin như interleukin (IL)-12.

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì

Trong một mô hình xenograft được tạo ra bằng cách đồng cấy các tế bào khối u với các tế bào CAR T, một nghiên cứu cho thấy các tế bào T EGFRvIII-CAR kết hợp với miR-153 đã loại bỏ hoàn toàn khối u. Những phát hiện này cho thấy rằng miR-153 làm giảm biểu hiện indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) -1 giữa các tế bào CRC và cải thiện hiệu quả của việc điều trị bằng tế bào T CAR. Do đó, sự kết hợp của chất ức chế IDO1 với tế bào T CAR có khả năng hoạt động như một phương pháp điều trị hiệu quả đối với CRC và khối u rắn.

Các nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng các tế bào được xử lý công nghệ biểu hiện CAR có khả năng liên kết với phân tử fluorescein isothiocyanate (FITC) (tế bào T kháng FITC CAR) đã cải thiện khả năng của tế bào CAR T trong việc điều trị cho chuột có tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) ) -khối u CRC dương tính. Trong một mô hình chuột bị suy giảm miễn dịch, các tương tác đặc biệt giữa các tế bào T kháng FITC CAR và cetuximab được đánh dấu FITC đã làm chậm quá trình phát triển của bệnh ung thư ruột kết.

Nghiên cứu tế bào T CAR cho CRC

Các nghiên cứu đang tiến hành điều tra việc áp dụng các tế bào T CAR đặc hiệu với CEA ở những bệnh nhân CRC dương tính với CEA. Mục tiêu là để xác minh tính hiệu quả và an toàn, cũng như xác định đúng liều lượng và lịch tiêm truyền. Một mục tiêu khác của các cuộc điều tra này là xác định các tác dụng phụ, đặc biệt là hội chứng giải phóng cytokine. Các phác đồ điều trị bao gồm vận chuyển gan và toàn thân qua đường động mạch, can thiệp mạch máu và truyền dịch trong phúc mạc, trong khi chờ đợi kết quả.

Cũng đang được đánh giá là một kỹ thuật kết hợp mới liên quan đến thụ thể nhân tố tăng trưởng biểu bì 2 (HER2) đặc hiệu của tế bào T CAR cùng với adenovirus gây ung thư (CAdVEC). Các adenovirus gây ung thư sinh sản và lan truyền độc quyền trong các khối u, làm tăng khả năng gây độc tế bào của chúng, tăng cường sự xâm nhập của khối u và hoàn nguyên sự ức chế miễn dịch. CAdVEC là một adenovirus đã được sửa đổi với các thành phần kích thích miễn dịch. Hiện tại, các thử nghiệm Giai đoạn 1 đang đánh giá hiệu quả và độ an toàn của các tế bào T CAR HER2 kết hợp với quá trình điều trị ung thư.

Sự kết luận

Nhìn chung, kết quả nghiên cứu cho thấy tế bào T CAR tiếp tục thu thập bằng chứng ủng hộ ứng dụng của chúng như một phương pháp miễn dịch khả thi trong điều trị ung thư. Chiến lược này đã cải thiện đáng kể việc điều trị bệnh nhân trong các khối u ác tính về huyết học.

Tạp chí tham khảo:
  • Ghazi, B. et al. (2022) “Tế bào T CAR cho liệu pháp miễn dịch ung thư đại trực tràng: Sẵn sàng chưa?”, Biên giới trong miễn dịch học13. doi: 10.3389/phim.2022.978195. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.978195/full

Source link

Leave a Reply

Your email address will not be published.