Các phân tử kháng vi rút nhỏ được gọi là bộ điều biến lắp ráp cho thấy hiệu quả điều trị chống lại bệnh ung thư

Qua Neha Mathur4 tháng 10 năm 2022Xét bởi Aimee Molineux

Trong một nghiên cứu gần đây được đăng lên bioRxiv* máy chủ, các nhà nghiên cứu đánh giá liệu pháp chống ung thư hiệu quả của hai phân tử nhỏ không liên quan về cấu trúc, PAV-617 và PAV-951.

Tiểu sử

Trong các thí nghiệm nuôi cấy tế bào, PAV-617 và PAV-951 cho thấy hoạt động ức chế chống lại vi rút Monkey đậu mùa (MPXV) và vi rút suy giảm miễn dịch ở người (HIV). Javier và Butel (2008) đã quan sát thấy những điểm tương đồng trong cách virus và tế bào ung thư tương tác với vật chủ khỏe mạnh; chẳng hạn, cả hai đều khai thác chọn lọc tự nhiên như một vũ khí mạnh mẽ để vượt qua hệ thống phòng thủ của vật chủ. Sự khác biệt là trong khi vi rút cùng tiến hóa với vật chủ hoặc phát triển (các) đột biến kháng thuốc, ung thư chỉ sử dụng vi rút sau để đáp ứng với áp lực chọn lọc của các phương pháp điều trị.

Hơn nữa, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng bảy loại virus trực tiếp gây ung thư. Ví dụ bao gồm – vi rút Epstein-Barr (EBV), vi rút viêm gan B và C (HBV / HCV) và vi rút T-bạch huyết ở người 1 (HTLV-1). O’Shea (2005) cho rằng việc nghiên cứu virus có thể tạo điều kiện thuận lợi cho việc khám phá các phương pháp điều trị ung thư mới bằng cách xác định các mục tiêu tế bào thúc đẩy sự hình thành khối u. Sau đó, Müller-Schiffmann et al. đã phát triển một cách tiếp cận khá độc đáo để khám phá thuốc kháng vi-rút, trong đó họ xác định các vị trí dị ứng vật chủ cần thiết cho sự cân bằng nội môi do nhiễm vi-rút tái tạo lại. Các hợp chất hit được xác định như vậy được gọi là bộ điều biến lắp ráp. Họ cũng xác nhận các hợp chất điều biến này chống lại vi rút sống trong các tế bào nuôi cấy của nhiều họ vi rút, Retroviridae, Orthomyxoviradaevà Poxviridaeđến tên một vài.

Về nghiên cứu

Vì cả virus và ung thư đều dẫn đến việc rời khỏi cân bằng nội môi, các nhà nghiên cứu trong nghiên cứu này đã đặt ra mục tiêu xác định xem liệu các bộ điều biến lắp ráp đã được xác định trước đây có hoạt động điều trị nào chống lại bệnh ung thư hay không để đề xuất một phương pháp mới để phát triển các liệu pháp điều trị ung thư. Họ đã sử dụng hệ thống tổng hợp và lắp ráp protein không tế bào (CFPSA) để sàng lọc một thư viện gồm ~ 150.000 phân tử nhỏ giống như thuốc ngăn chặn sự tập hợp các capsid của virus mà không ức chế sự tổng hợp protein của vật chủ. Hơn nữa, họ đã thiết lập một màn hình truy cập liên quan đến ung thư và áp dụng nó cho các hợp chất điều chế lắp ráp đã được xác định trước đó. Họ cũng đã biểu diễn in vivo sàng lọc và trong ống nghiệm các nghiên cứu xác nhận.

Nghiên cứu kết quả

PAV-617 và PAV-951, hai hợp chất kháng vi rút điều biến lắp ráp được lựa chọn để có khả năng ngăn chặn sự tăng sinh một cách đặc biệt bằng một màn hình mới, được phát hiện là gây độc tế bào đối với một loạt các dòng tế bào ung thư đại diện cho cả bệnh ung thư hiếm và phổ biến. Ban đầu trong quá trình tối ưu hóa thuốc của họ, các hợp chất này hoạt động giống như thuốc chống ung thư thương mại Gemcitabine, mặc dù ở liều thấp hơn 10 và 60 lần, và ức chế sự phát triển của khối u A549 ở chuột bị suy giảm miễn dịch.

Các thí nghiệm sắc ký ái lực nhựa thuốc (DRAC) và quang liên kết chỉ ra rằng PAV-617 và PAV-951 tương tác với các protein tạo nên các phức hợp đa protein động. Những phát hiện này gợi ý một mô hình bệnh sinh nghiên cứu mô hình bệnh trong đó phức hợp đa protein thoáng qua không được đánh giá cao trước đây đóng một vai trò quan trọng trong động lực liên kết sự tăng sinh tế bào với quá trình apoptosis.

Sách điện tử Khám phá Ma túy

Tổng hợp các cuộc phỏng vấn, bài báo và tin tức hàng đầu trong năm qua.

Tải xuống bản sao ngay hôm nay

Đáng chú ý, các tác giả xác định KAP1 / TRIM28 là mục tiêu chung của cả PAV-617 và PAV-951 trong khối phổ (MS) và Western blot. Các thí nghiệm liên kết chéo cho thấy KAP1 có mặt trong một phức hợp được nhắm mục tiêu bởi PAV-617 trong điều kiện tự nhiên nhưng bị mất khi biến tính. Có lẽ, nó là một thành phần xa của phức hợp đa protein mục tiêu PAV-617. Đối với PAV-951, dữ liệu chỉ ra một phần KAP1 có thể được liên kết trực tiếp với hợp chất, cho thấy sự hiện diện của nhiều hơn một bản sao của KAP1 trên mỗi phức hợp đa protein.

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra sự tham gia của KAP1 trong một loạt các tương tác và chức năng của protein-protein. Ví dụ, nó đóng một vai trò quan trọng trong việc kích hoạt phiên mã của HIV và Tế bào t sự phát triển. Các chức năng khác của KAP1 bao gồm sửa chữa tổn thương axit deoxyribonucleic (DNA), khắc phục đồng phiên mã của gen và sửa đổi sau dịch mã.

Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng các phân đoạn con của KAP1 tế bào đã được nhắm mục tiêu chọn lọc bởi PAV-617 và PAV-951. Sự suy giảm chéo, trong đó dòng chảy của nhựa PAV-617 được áp dụng cho nhựa PAV-951 mới hơn nữa, chỉ ra rằng phần con liên kết PAV 617 của KAP1 phải được phân biệt với phần con liên kết PAV-951 của KAP1 vì sự cạn kiệt của một không hoàn toàn làm cạn kiệt khác. Những phát hiện này về PAV-617 và PAV-951 phản ánh những phát hiện được tạo ra cho PAV-104, một bộ điều chế lắp ráp không liên quan về cấu trúc với hoạt tính kháng vi-rút đường hô hấp.

Kết luận

Màn hình lắp ráp capsid CFPSA ban đầu xác định các mục tiêu mới có liên quan đến vi rút và ung thư. Việc nâng cao mối quan hệ cấu trúc-hoạt động-(SAR) của PAV-617 và PAV-951 có thể giúp xác định thêm liệu mục tiêu kháng vi-rút và chống ung thư có giống nhau hay không.

Mặc dù các hợp chất điều chỉnh sự lắp ráp rất đa dạng về cấu trúc, chúng có một số đặc điểm chung, bao gồm cả việc nhắm mục tiêu các phức hợp đa protein, tính chọn lọc đối với một phần nhỏ trong tổng số lượng protein nhất định được tìm thấy trong tế bào và cơ chế hoạt động của allosteric. Hơn nữa, chúng có hoạt tính đáng chú ý chống lại một loạt các tác nhân gây bệnh (ví dụ, họ siêu vi và ung thư di căn) tương tự như các loại thuốc hiện có. Ngoài ra, các hợp chất này dường như chống lại sự phát triển của kháng thuốc. Các nghiên cứu sâu hơn sẽ xác định xem liệu khả năng kháng đột biến cũng có tác dụng đối với tập hợp con chống ung thư của các bộ điều biến lắp ráp.

Các loại thuốc điều trị ung thư hiệu quả đã được phát triển dựa trên một số cơ chế và công cụ di truyền phân tử; tuy nhiên, chưa ai cố gắng điều trị ung thư thông qua việc điều chỉnh quá trình lắp ráp protein. Nó làm cho việc làm việc với PAV-617 và PAV-951 vừa mạo hiểm vừa bổ ích. Độc tính trên động vật của PAV-617 và PAV-951 cao hơn mức lý tưởng để sử dụng trong lâm sàng; tuy nhiên, chúng ngang bằng với các loại thuốc điều trị ung thư hiện có. Vì PAV-617 và PAV-951 là những hợp chất ban đầu, việc tối ưu hóa hơn nữa có thể sẽ tạo ra các chất tương tự hóa học với độc tính giảm đáng kể và hiệu quả cao hơn.

*Thông báo quan trọng

bioRxiv xuất bản các báo cáo khoa học sơ bộ không được đánh giá ngang hàng và do đó, không được coi là kết luận, hướng dẫn thực hành lâm sàng / hành vi liên quan đến sức khỏe hoặc được coi là thông tin đã được thiết lập.